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多靶點藥物治療疾病的病理學和生物學基礎

發布時間:2024-03-17 17:45:00 | 來源:【藥物研發團隊 2024-3-17】
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疾病是一個極其復雜的過程,許多情況下,從健康到疾病是一個由量變到質變的過程。當外界致病因素作用于細胞,達到一定強度或持續一定時間,也就是說,致病因素有了一定量的積累就會引起細胞的損傷,這個被損傷的細胞出現功能、代謝、形態結構紊亂。

疾病是在一定病因作用下自穩調節紊亂而發生地異常生命活動過程,并引發一系列代謝、功能、結構的變化,表現為癥狀、體征和行為的異常,是機體在一定的條件下,受病因損害作用自穩調節紊亂而發生的異常生命活動過程,是對人體正常形態與功能的偏離。

藥物與機體生物大分子的結合部位即藥物靶點。藥物作用靶點涉及受體、酶、離子通道、轉運體、免疫系統、基因等。此外,有些藥物通過其理化作用或補充機體所缺乏的物質而發揮作用?,F有藥物中,超過50%的藥物以受體為作用靶點,受體成為最主要和最重要的作用靶點;超過20%的藥物以酶為作用靶點,特別是酶抑制劑,在臨床應用中具有特殊地位;6%左右的藥物以離子通道為作用靶點;3%的藥物以核酸為作用靶點;20%藥物的作用靶點尚有待進一步研究?;诩膊“l生發展的復雜病理學和生理學等因素,多靶點藥物在疾病治療中發揮著越來越重要的作用。

一、藥物靶點

藥物靶點是指藥物在體內的作用結合位點,包括基因位點、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子?,F代新藥研究與開發的關鍵首先是尋找、確定和制備藥物篩選靶—分子藥靶。藥物靶點是指藥物在體內的作用結合位點,包括基因位點、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子。選擇確定新穎的有效藥靶是新藥開發的首要任務。迄今已發現作為治療藥物靶點的總數約500個,其中受體尤其是G-蛋白偶聯的受體靶點占絕大多數,另還有酶、抗菌、抗病毒、抗寄生蟲藥的作用靶點。合理化藥物設計可以依據生命科學研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道、核酸等潛在的藥物作用靶位,或其內源性配體以及天然底物的化學結構特征來設計藥物分子,以發現選擇性作用于靶點的新藥。

在藥物研發過程中,靶點扮演著至關重要的角色。藥物研究人員需要找到一種可以選擇性地結合于患者體內的疾病相關蛋白質進行調節的化合物,這種選擇性靶向調制作用是指化合物只對疾病相關的蛋白質產生作用,而對身體其他組織或系統不產生負面影響。

藥物的作用機理通常都與靶點的選擇性結合有關。因此在藥物研發中,了解和明確靶點是至關重要的步驟之一。通過了解靶點的功能和特性,藥物研究人員可以更準確地設計和篩選出對應的化合物,并進行有效的藥效評價和劑量優化。需要注意的是,靶點的發現和確認是藥物研發過程中最為困難和費時的步驟之一。因此,在進行藥物研發時,需要對各種技術和方法進行綜合考慮,以更快速地發現和確認靶點,提高藥物研發的效率和成功率。

二、疾病

現代醫學對疾病的認識

現代醫學對人體的各種生物參數(包括智能)都進行了測量,其數值大體上服從統計學中的常態分布規律,即可以計算出一個均值和95%健康個體的所在范圍。習慣上稱這個范圍為“正?!?,超出這個范圍,過高或過低,便是“不正?!?,疾病便屬于不正常的范圍。

中醫學對疾病的認識

《傷寒論》是中醫史上一部重要的診斷治療經典著作,是我國古代醫學經典之一,由東漢末年的張仲景所著?!秱摗穬热葜饕膊〉亩x、病因、病機、分類、病理變化、診斷與治療等方面,被譽為中醫理論和臨床實踐的寶庫,對中醫理論和實踐的發展產生了深遠影響,為后世中醫師提供了重要的參考與借鑒,成為中醫學術史上的一部經典之作。

1、定義

《傷寒論》將疾病分為兩種:太陽?。ū硇埃┖蜕訇幉。ɡ镄埃?。太陽病主要是外感風寒表邪,引起表淺病癥,如頭痛、發熱、惡寒等;少陰病則是內傷肺腎陰虛,邪氣入侵體內引起深層病癥,如寒熱往來、口渴咳嗽等。

2、病因

《傷寒論》認為疾病的產生是因為人體與自然環境相互作用時身體的正常功能失調而產生的。其中太陽病的病因是外邪入侵,少陰病的病因則是情志內傷、飲食失調等。

3、病機

在病機方面,《傷寒論》提出了“邪正辨證”和“氣血津液病理變化”兩個概念。邪正辨證是指通過觀察疾病表現和病程變化,判斷邪氣與正氣之間的斗爭情況;而氣血津液病理變化則是指疾病過程中人體內部各種生理物質的變化。

4、分類

《傷寒論》將太陽病分為六經、傷寒、溫病三類。六經包括太陽、陽明、少陽、太陰、厥陰和少陰六個經絡;傷寒則是指肝、心、脾、肺、腎五臟受邪所致的疾??;溫病則是指因暑熱毒邪引起的疾病。

少陰病則被分為六病,即大虛、熱痹、消渴、咳嗽、泄瀉、水腫。

5、病理變化

《傷寒論》對于疾病的病理變化做出了詳細的描述。例如太陽病的表現為頭痛、發熱、惡寒等,是因為邪氣在體表阻塞正氣所致;而肺脹氣則是由于肝郁氣滯流入肺中,肺失清降所導致。

6、診斷和治療

《傷寒論》提供了豐富的診斷和治療方法,其中最著名的是“方劑”。方劑是指根據病人的病情、病機和體質特點,針對性地組合使用多種藥物并進行加減調配的處方,以達到治療疾病的目的。

此外,《傷寒論》還介紹了各種中醫治療方法,如針灸、推拿、按摩、藥浴等,這些方法都有其獨特的應用范圍和作用方式。

7、預后和預防

《傷寒論》關注疾病的預后和預防,提倡個體化的治療方法和預防措施。例如,在嚴重疾病患者的康復過程中,需要注意身體與環境的適應和平衡,同時也要進行適當的修復和調理。

三、多靶點藥物治療疾病的病理學和生物學基礎

疾病是一個極其復雜的過程。在病原因子和機體反應功能的相互作用下,患病機體有關部分的形態結構、代謝和功能都會發生種種改變,涉及到人體復雜的生物學改變,為多靶點藥物的設計提供了重要的理論依據。

中醫學認為,疾病的發生、發展和變化,與患病機體的體質強弱和致病邪氣的性質密切相關。病邪作用于人體,人體正氣奮起而抗邪,引起了正邪相爭。斗爭的結果,邪氣對人體的損害居于主導地位,破壞了人體陰陽的相對平衡,或使臟腑氣機升降失常,或使氣血功能紊亂,并進而影響全身臟腑組織器官的生理活動,從而產生了一系列的病理變化。中藥治病的原理主要是通過中藥的藥性和藥效,調節和治愈人體內部的生理和病理狀態。中藥中含有多種化學成分,包括生物堿、黃酮類、三萜類、苷類、酚酸類等,上述化學成分可以通過影響人體內分子、細胞和組織結構等多個層面、多個靶點、多個通路,從而幫助達到治療疾病的目的。人體的經脈、臟腑、氣血等都與人體的正常運轉密切相關,中藥歸經論治是指根據病情和病機,選擇對應的中藥組合,通過調節經脈、臟腑、氣血等,來恢復人體的正常生理狀態。

藥物研發的主要思路是通過藥物來抑制或激發疾病發病機制中的某一個靶點。但是,近年來系統生物學為不斷發展的藥物研發提供了一種新的思路:多靶點藥物治療。同時,對疾病發病機制的進一步研究和認識也表明了,單獨靶點的抑制或激發,在復雜疾病治療中有局限性。多靶點藥物治療,可使藥物同時作用于多個靶點,對各靶點的作用可以產生協同效應,使總效應大于各單效應之和,達到最佳的治療效果。    

多靶點藥物是指一種藥物可以同時作用于多個重要靶點,從而在治療疾病時獲得更好的療效。這種藥物的應用范圍非常廣泛,包括腫瘤治療、糖尿病治療、神經退行性疾病治療等多個領域。

目前,單一作用的靶向藥物的局限性已經非常明顯。由于疾病的復雜程度,往往需要同時治療多個靶點才能有效地控制病情。而多靶點靶向藥的出現,正好可以解決這一問題,使得藥物在敏銳性、選擇性以及安全性等方面都得到顯著提高。

一方面,多靶點藥物的獨特優點在于可以同時作用多個重要靶點,從而更好地達到治療的效果。例如,一些靶向腫瘤的多靶點藥物,可以通過作用于多個靶點,抑制腫瘤生長,降低藥物耐藥性的發生率,從而使得治療效果更為顯著。同樣,在治療糖尿病的過程中,如果一種藥物可以同時作用于多個重要靶點,那么就可以更加有效地控制血糖水平,并且避免一些不必要的副作用。

另一方面,多靶點藥物的應用也能夠發揮出更高的安全性。由于多個靶點的參與,多靶點藥物可以避免單一靶點藥物的副作用,提高藥物療效,降低耐藥性。

不過,多靶點藥物也面臨一些挑戰。與單靶點藥物相比,多靶點藥物需要更加精準的設計方法和更高的研發投入才能保證其獨特優點的發揮。同時,藥物和靶標的相互作用也可能會產生一些不可預料的副作用,從而影響到療效的發揮。

多靶點藥物概述

多靶點藥物按組分的不同可以分為三種形式。其一為:多種藥物聯合用藥,缺點是所含藥物彼此間容易發生相互作用而產生不良反應。其二為:多組分單藥,即在一個給藥單位中含有多種活性組分。其三為:某一單組分藥物可以同時選擇性作用于多個分子靶點,即嚴格意義上的多靶點藥物。單組分藥物在藥物代謝上是較聯合用藥和多組分的藥物有更多優勢的,因其可以克服各組分相互作用產生的不良反應。

由于單靶點藥物只能調控疾病過程中的一個點,而各種臨床重大疾病通常是多重因素導致的結果,且其病理機制及疾病治療過程非常復雜。因此,單靶點藥物往往會有治療效果不佳、藥物篩選效率不高等缺點。而多靶點藥物可以同時作用于多個病理環節、多種發病機制而產生協同作用效果,從而提高藥物的療效。

藥物靶標通常處于多個信號通路中,具有多重生物學功能,過分激活或抑制某一生物靶標,在干預一種生物學功能的同時,也可以影響其它正常生物學功能,從而導致毒副作用的發生。多靶點藥物可以更好的平衡多個病理因素間的關系,可以在相對更低的血藥濃度水平,產生單靶點藥物需要高濃度才能產生的生物學效應,且對生物靶標一般具有弱親和力的特點,因而可以減少藥物的不良反應。

生物機體是一個復雜的可自我調節和平衡的系統,長期使用某一單靶點藥物治療疾病,可以誘導機體內部的適應性變化從而激活對抗保護機制或者旁路代償機制等,使疾病對該種藥物不再敏感,造成藥物的耐藥性。而多靶點藥物可以通過同時干預疾病的主要致病靶標及其代償信號通路或者其保護性信號通路而減少疾病對藥物產生的耐藥性。

多靶點藥物需要協調平衡多方面的參數使之處于適度區間,如藥效學方面需要考慮靶標組合的合理性、活性的平衡性和靶標的選擇性;藥動學方面,要考慮ADME各方面特性的適當與否;在化學方面,要考慮其理化性質的合適與否等;靶標組合方面,它要求選擇疾病病理機制中最關鍵的幾個靶標進行組合,并保證靶標組合的合理性;活性平衡方面,多靶點藥物對各靶點的作用強度接近而不宜差別太大;靶標選擇方面,多靶點藥物只選擇作用于所確定的靶標組合,而不應對其他靶標有多余的活性,以減小不必要的副作用。

盡管存在很多問題和困難,隨著現代系統生物學、化學生物學以及計算機輔助藥物設計技術等的發展,多靶點藥物的研究也在一步步的拓展。

已上市多靶點藥物概況

隨著多靶點藥物發現技術的不斷成熟,已經有越來越多的多靶點藥物進入臨床應用,尤其是在癌癥、糖尿病、病毒和細菌感染等復雜性疾病中。近年來,FDA先后批準了多個多靶點酪氨酸激酶抑制劑上市,包括2005年獲批的索拉非尼、2006年獲批的達沙替尼、2007年獲批的舒尼替尼和拉帕替尼。另外,多靶點藥物還包括心血管藥物奧馬曲拉、特波格雷、普齊地洛;中樞神經系統藥物拉多替吉、奧氮平、卡巴拉汀等。

新多靶點藥物的發現

抑制p53-MDM2蛋白結合和組蛋白去乙?;福℉DACs)是抗腫瘤藥物開發的重要靶點。受MDM2和HDACs協同作用的啟發,Shipeng He等人發現了第一個MDM2/HDACs雙抑制劑,對MDM2/HDACs這兩個靶點都有很好的活性,且其抗腫瘤機制在癌細胞中得到驗證,為新型抗腫瘤藥物的開發提供了一種很有前途的小分子抑制劑。

在臨床上,白血病患者常因化療療效有限,且易受侵襲性真菌病原感染。Yahui Huang等人提出了一種新的治療策略:小分子抑制劑可以同時治療白血病和侵襲性真菌感染。新型Janus激酶2(JAK2)和組蛋白去乙?;福℉DAC)雙重抑制劑對血液細胞系具有較強的抗增殖活性,JAK2/ HDAC6雙重抑制劑在幾種急性髓系白血?。ˋML)模型中顯示出極好的體內抗腫瘤作用,并可與氟康唑協同治療耐藥的白色念珠菌感染。

從目前藥物研發的情勢來看,創新藥物的研發迫在眉睫,而提高藥物研發的綜合水平是我國所面臨的主要難題。因此,結合我國醫藥行業的現實情況,對已知靶點合理且最大限度的利用是可行且回報率高的研究方向,注重多靶點藥物的設計和開發,從而獲得更多新的多靶點抑制劑,給疾病患者帶來更好的治療效果。同時還應注重中醫藥多成分、多靶點治療疾病的作用和特點,在中醫藥理論的指導下,結合現代醫藥學研究和臨床實踐成果,研發符合中醫藥治療疾病特點、具有臨床應用優勢的中成藥。

四、達立通顆粒多靶點治療功能性消化不良伴抑郁癥

功能性消化不良是指胃和十二指腸功能紊亂而引起的非器質性疾病,以反復發作就餐后飽脹感、早飽以及中上腹痛或燒灼感等為主要癥狀,會對患者的工作、生活造成影響,所以往往使患者反復就醫檢查,給個人和社會帶來經濟負擔。而且這類患者常有抑郁、焦慮等情緒問題,因此可能伴有睡眠障礙。   

功能性消化不良是由多因素共同參與和作用下引起的疾病,發病與內臟敏感性高、胃腸動力障礙、胃排空延遲、十二指腸 腸絨毛受損、腸道菌群紊亂、胃內局部環境影響因素、精神心理因素有關。此外,遺傳、飲食、生活方式等可能與本病有關。各種因素并非獨立作用,而是相互影響、相互作用的,具體機制目前還有待進一步研究。

達立通顆粒是由柴胡、枳實、木香、陳皮、清半夏、蒲公英、焦山楂、焦檳榔、雞矢藤、黨參、延胡索、六神曲(炒)十二味中藥制成的中藥復方制劑,具有清熱解郁、和胃降逆、通利消滯功效,用于肝胃郁熱所致痞滿證,癥見胃脘脹滿、噯氣、納差、胃中灼熱、嘈雜泛酸、脘腹疼痛、口干口苦;動力障礙型功能性消化不良見上述癥狀者,臨床用于治療功能性消化不良伴抑郁癥以及慢性胃炎、胃食管反流、糖尿病胃輕癱、假性腸梗阻等功能性胃腸疾病。

研究表明,達立通顆粒具有顯著促進胃腸電活動、胃腸動力、胃排空、胃動素分泌的作用和止嘔止吐鎮痛的作用,能調節胃腸菌群、神經遞質,可以修復受損的十二指腸腸絨毛、增加十二指腸腸絨毛數量,能顯著改善社交挫敗應激抑郁小鼠的抑郁癥狀。

進一步研究表明,達立通顆粒在體內分布的是黃酮類、生物堿類、香豆素類、萜類、揮發油類等108個小分子化合物,桔皮素、延胡索乙素、去甲基川皮素、川陳皮素、延胡索堿、橙皮苷、紫堇鱗莖堿、金絲桃苷、檸檬苦素、四氫小檗堿、甜橙黃酮、藥根堿、小檗堿、芹菜素、環氧橙皮油內酯是達立通顆粒治療功能性消化不良伴抑郁癥的主要關鍵藥效成分。網絡藥理學研究表明,達立通顆粒治療功能性消化不良伴抑郁癥的主要靶點是SRC、TP53、HSP90AA1、PIK3R1、STAT3、PIK3CA、MAPK3、MAPK1、HRAS和AKT1,充分顯示了達立通顆粒中藥復方多成分、多靶點治療疾病的作用和特點。

 


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