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達立通顆粒整體質量研究進展(十五)

發布時間:2024-02-26 11:24:22 | 來源:【藥物研發團隊 2024-2-26】
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依據《中藥復方制劑整體質量評價體系的構建及應用》中關于構建中藥復方制劑整體質量評價體系的技術路線,按照《達立通顆粒整體質量研究方案》,開展達立通顆粒整體質量評價研究,包括研發立項研究、組方和方解研究、中藥材/飲片質量研究、生產過程控制技術研究、作用機制研究、質量標志物和生物標志物研究、循證醫學研究、藥物經濟學研究。根據項目進展情況,我們將陸續報道相關研究成果。

本期介紹2023年度達立通顆粒促進胃腸動力的藥效物質基礎與主要促胃腸動力藥效成分及PK-PD標志物研究成果總結。

摘要

借助HPLC-Q-TOF/MS 高通量測定技術分析達立通顆粒中的小分子成分,鑒定出108個化合物,采用網絡藥理學方法分析達立通顆粒作用的通路與靶標。以功能性消化不良(FD)胃腸推進率為考察指標和因變量 Y,以不同提取方式下達立通顆粒的提取物小分子化合物及豐度為自變量 X,應用主成分分析(PCA)、灰色關聯分析(GRA)和正交偏最小二乘判別分析(OPLS-DA)三種分析方法,建立達立通顆粒與FD之間的譜效關聯,篩選出達立通顆粒調節胃腸動力的10個主要成分。進一步在斑馬魚蠕動模型中進行研究和驗證,發現桔皮素、川陳皮素、橙皮苷等具有顯著的促進斑馬魚胃腸道蠕動效果,提示為達立通顆粒藥效物質基礎和促進胃腸動力主要藥效成分及PK-PD標志物。

關鍵詞

達立通顆粒;胃腸動力;斑馬魚模型;桔皮素;川陳皮素;橙皮苷

1、研究目標

研究達立通顆粒中促進胃腸動力的物質成分群與主要藥效成分和PK-PD標志物。

2、研究方法

2.1 儀器與試劑

AB Sciex Triple TOFTM 5600質譜儀(美國AB Sciex公司,LC-20A快速液相儀日本Shimadzu公司,Milli-Q超7純水機美國Millipore公司)。

乙腈、甲醇(色譜純,德國默克公司),甲酸(色譜純,阿拉丁試劑有限公司),乙醇(分析純,南京化學試劑股份有限公司),石油醚、乙醚、乙酸乙酯和正丁醇購自國藥集團化學試劑有限公司,純水(實驗室自制)。

2.2 網絡藥理學研究

2.2.1 成分-靶點網絡的構建

首先通過PubChem數據庫(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)獲取60個達立通顆粒給

藥后進入胃腸道的成分的SMILE號,錄入Swiss Target Prediction數 據 庫(http://www.swisstargetprediction.ch/)(選擇“Homo sapiens”中導出其預測的各胃腸成分的相關作用靶點,建立“有效成分-靶點”對應網絡。隨后將該網絡導入Cytoscape 3.8.2軟件完成達立通顆粒促胃腸動力成分對FD作用的“成分-靶點”網絡圖的構建。最后,基于各成分的Degree值對達立通顆粒促胃腸動力成分進行排序。

2.2.2 藥物、疾病交集靶點獲取與匹配

OMIM(https://www.omim.org/)、DisGeNET(https://www.disgenet.org/)GeneCards(https://www.genecards.org/,選擇relevance score>2)三個數據庫中分別輸入“Functional dyspepsia”分別獲得與FD相關作用靶點,整合3個數據庫信息以及相關文獻報道,得到與FD相關的靶點信息。然后通過 Excel對上述成分對應靶點和疾病對應靶點進行Venn (http://bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/)分析,得到達立通顆粒作用于FD的靶點。

2.2.3 PPI網絡構建及分析

將上述2.1.2項下交集靶點導入String數據庫(https://cn.string-db.org/),剔除孤立靶點(hightest confidence選擇0.9000)后導出TSV文件格式的蛋白互作(Protein-Protein Interaction,PPI)信息,導入Cytoscape 3.8.2構建PPI網絡圖,篩選出與FD相關的前10個的核心靶點。

2.2.4 KEGG富集分析

將交集靶點導入DAVID數據庫(https://david.ncifcrf.gov/,選擇“OFFICIAL-GENE SYMBOL”,輸入“homo sapiens”并設置P<0.05)進行京都基因與基因組百科全書 (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)信號通路分析。根據靶點富集程度排列數據,篩選出最相關的30條通路,并在微生信平臺(https://www.bioinformatics.com.cn/)對其進行可視化。

2.3 樣品采集與制備

2.3.1 供試品溶液的制備

稱取15份57.5g達立通顆粒相當于100g生藥材,分別用石油醚、乙醚、乙酸乙酯、正丁醇和75%乙醇等五種不同溶劑提取(n=3)。3倍體積溶劑提取三次后合并提取液,分別濃縮至100mL即生藥濃度約1g/mL。各取1mL揮干,加入800μL甲醇并超聲振蕩30min,12000 rpm 離心10min后,分別收集所有樣品的上清液進樣。剩余提取物揮干,重新溶解在0.5%CMC-Na 溶液中4℃保存待用。

2.3.2 達立通顆粒藥液的配制

達立通顆粒高、中和低劑量組藥液的配制:分別稱取8.82 g、5g和2.5g達立通顆粒,研磨成粉后加入10.5mL、8.9mL、和9.6mL純水后超聲振蕩30min,冷卻后置于4℃冰箱保存待用。

2.3.3 對照品溶液的制備

參照前期研究資料配制。

2.3.4 實驗飼料的配制

10gCMC-Na充分溶于200 mL熱水中制成透明黏稠半固體,依次加入16g脫脂奶粉和8g蔗糖,充分攪拌均勻后,加入4g活性碳,配制成250mL最終比重為1.1g/mL的黑色半固體糊狀實驗餐。

2.4 動物實驗

2.4.1 給藥方案

取由上海市計劃生育科學研究實驗動物經營部(中國上海)提供的24只體重為18g~22g的雄性ICR小鼠(實驗動物許可證編號為SYXK(滬)-2018-0002。適應性飼養1周,期間自由飲食飲水,自動開關燈模擬正常晝夜交替。小鼠隨機分為4組(n=6),空白組(CON)、達立通顆粒高劑量組(DLT-H:10.5g/kg)、中劑量組(DLT-M:5.2g/kg)和低劑量組(DLT-L:2.6g/kg)。

另取由上海市計劃生育科學研究實驗動物經營部(中國上海)提供的110只體重為18g~22g的雄性ICR小鼠(實驗動物許可證編號為SYXK(滬)-2018-0006)。所有動物飼養均參照上述方法。隨后將小鼠隨機分為11組(n=10),空白組、達立通顆粒不同溶劑提取液組(石油醚組-PE、乙醚組-EE、乙酸乙酯組-EA、正丁醇組-NB、水提醇沉組-WEAP,各組分別n=2),按達立通顆粒高劑量(10.5g/kg)給藥,每天1次,連續7天。

2.4.2 胃腸推進考察

按動物實驗流程圖進行實驗,在最后一次給藥前18h禁食不禁水,給藥后45min各組動物均給予0.4mL實驗餐,20min后脫頸處死動物,解剖后迅速打開小鼠腹腔,按腸推進考察方法進行實驗,記錄為L小前和L小總并代入公式。

小腸推進率=L小前/L 小總×100 %。

2.5 色譜條件與質譜條件

色譜柱:Hypersil GOLDTM 色譜柱(100mm×2.1mm, 3m),柱溫:40℃,流動相A為0.1%甲酸水(v/v),流動相B為乙腈。流速為0.4 mL/min ,進樣量為3 μL。梯度洗脫程序:0~5 min,10% B;5~44 min,90% B;44~46 min,90% B;46~47 min,90-10% B;47~50.1 min,10% B。

電噴霧離子源(ESI),離子源溫度(TEM)550℃,氣簾氣(CUR)40psi,霧化氣(GS1)55psi,輔助加熱氣(GS2)55 psi,離子源噴霧電壓(IS)5500V/-5500V,碰撞電壓(CE)10V/-10V,去簇電壓(DP)100V/-100V,掃描范圍為m/z50~1500。

2.6 數據處理

以前期所鑒定的達立通顆粒中的108個化學成分為基礎,確定各不同提取溶劑提取的化學成分并進行編號。隨后,采用多種化學計量學方法建立上述質譜數據和胃腸推進指標的聯系以篩選達立 通顆粒的潛在促胃腸動力成分。采用MetaboAnalyst 5.0 (https://www.metaboanalyst.ca/faces/home.xhtml)進行主成分分析(Principal Component Analysis, PCA),采用Excel進行灰色關聯分析(GreyRelational Analysis,GRA)SIMCA14軟件進行正交偏最小二乘判別分析(Orthogonal partial least squares discriminant analysis,OPLS-DA)。

2.7 達立通顆粒中潛在促胃腸動力成分對斑馬魚腸道蠕動的影響

斑馬魚消化道的解剖結構和細胞結構與人類消化道相似,具有同心圓層的內上皮、結締組織、環狀肌肉和外縱肌層。因此,可利用斑馬魚模型評價調節胃腸功效。

2.7.1 最大耐受濃度測定

隨機選取受精后6d的斑馬魚胚胎于24孔板中,每孔10尾,分別加入1mL的藥物(桔皮素、延胡索乙素、去甲基川陳皮素、川陳皮素、延胡索堿、橙皮苷、金絲桃苷、檸檬苦素、四氫小檗堿),同時設置對照組(不含藥物)。處理24h后,觀察并記錄斑馬魚的死亡情況,確定各藥物對斑馬魚的最大耐受濃度。

2.7.2 斑馬魚腸道蠕動模型的建立及給藥

5d齡的野生型AB斑馬魚置于24孔板中,每孔15尾,設置對照組、模型組、多潘立酮(30μg/mL)組、桔皮素(20μM/mL)組、延胡索乙素(37.5μM/mL)組、去甲基川陳皮素(10μM/mL)組、川陳皮素(12.5μM/mL)組、延胡索堿(37.5μM/mL)組、橙皮苷(200μM/mL)組、金絲桃苷(300μM/mL)組、檸檬苦素(200μM/mL)組、四氫小檗堿(75μM/mL)組。各組加入1mL 尼羅紅(10μg/mL),作用16h后清洗3遍。除對照組外,其余各組給予1mL鹽酸洛哌丁胺(20μg/mL)造模,對照組用胚胎培養水正常培養。造模同時,各給藥組給予1mL相應濃度的藥物,對照組和模型組給予等體積胚胎培養水,于28℃恒溫水浴避光培養24h。

2.7.3 斑馬魚的腸蠕動促進率測定

給藥24h后,用 0.02%三卡因進行麻醉。各組隨機選取10尾斑馬魚置于熒光顯微鏡下對胃腸部進行拍照,計算斑馬魚腸道內容物(尼羅紅)平均熒光強度(Mean),用Image J圖像處理軟件進行統計,計算腸蠕動促進率。

腸蠕動促進率=1-(Mean給藥-Mean對照)/(Mean模型-Mean對照)

3、結果

3.1 達立通顆粒治療FD的作用靶點及關鍵成分

3.1.1 成分-靶點的網絡構建及分析

通過Swiss Target Prediction數據庫檢索并去重后,成功找到藥物靶標688個的“有效成分-靶點”網絡圖。該圖共有60個達立通顆粒入胃腸道的活性成分,包含750個節點和4165 條邊,連線表明達立通顆粒促胃腸動力有效成分與靶點之間的靶向關系。

3.1.2 達立通顆粒作用于 FD 的靶點

三個數據庫和文獻搜索、篩選以及合并去重后得到達立通顆粒與FD密切相關的靶標共1964 個。與成分對應靶點進行Venn 分析并導出獲得的308個共同靶點,該靶點即是達立通顆粒對FD起治療作用密切相關的靶點。

3.1.3 PPI網絡的構建及核心靶點、關鍵成分的挖掘

PPI網絡圖以達立通顆粒有效成分治療FD的266個靶點為節點,以1556條靶點間的相互作用為邊。其粗細與相互作用的強弱成正比,大小與該靶點的Degree值成正比,邊代表以度值、介數和接近中心性3個參數為基礎,選取中值以上的靶點作為潛在靶點,排在前10位的靶點有SRC、TP53、HSP90AA1、PIK3R1、STAT3、PIK3CA、MAPK3、MAPK1、HRAS和AKT1。

按達立通顆粒有效成分的 Degree值排序。以達立通顆粒治療FD的前10位核心靶點為基礎,根據度值大小,將核心靶點對應的達立通顆粒胃腸有效成分進行排序。

結果表明,包括:川陳皮素、甜橙黃酮、金絲桃苷、桔皮素、檸檬苦素、橙皮苷、紫堇鱗莖堿、延胡索乙素、去甲基川陳皮素、四氫小檗堿、藥根堿、小檗堿、芹菜素和環氧橙皮油內酯等成分排名靠前,為達立通顆粒治療FD的關鍵成分。

3.1.4 KEGG富集分析

KEGG通路富集圖分析結果表明,與FD密切相關的富集信號通路主要包括圖中所示的前三十條。如PI3K-Akt信號通路、脂質與動脈粥樣硬化、MAPK信號通路、局灶性粘連、Ras信號通路、AGE-RAGE信號通路、Rap1信號通路、5-HT相關神經突觸、化學致癌作用-受體激活、化學致癌作用-活性氧、FoxO信號通路、趨化因子信號通路、cAMP-鈣信號通路。其中值得關注的是血清素能突觸、糖尿病并發癥中的AGE-RAGE信號通路和鈣信號通路等,近幾年逐漸被學者考慮用于FD的機制研究。

3.2 不同溶劑提取達立通顆粒的圖譜生成

基于前期工作,本研究鑒定出的108個常見峰的成分,建立了5個不同組分提取達立通顆粒的HPLC-Q-TOF/MS的指紋圖譜。首先,通過參考文獻和 TCMSP數據庫建立了達立通顆粒標準物質庫。其次,利用 HPLC-Q-TOF-MS/MS對各達立通顆粒提取液內的化學成分進行收集,利用PeakView中的XIC對各達立通顆粒提取物的指紋圖譜進行分析??梢钥闯?,達立通顆粒中108個化合物在不同組分中的數量分布差別較大,且不同組分之間的豐度(即含量)也存在差異。

3.2 達立通顆粒對正常小鼠腸道推進率的影響

3.2.1.達立通顆粒對正常小鼠小腸推進率的影響

達立通顆粒對正常小鼠小腸推進率的影響研究結果表明,與空白組相比,達立通顆粒給藥組小鼠小腸推進率增加,中劑量和高劑量給藥達立通組具有顯著性差異,特別是高劑量(10.5g/kg)給藥促胃腸動力效果最好(****P<0.0001)。故后續實驗選擇10.5g/kg(以生藥量計)給藥。

3.2.2 不同溶劑提取達立通顆粒對正常小鼠小腸推進率的影響

對達立通顆粒用不同溶劑提取后的組分進行試驗,考察對正常小鼠小腸推進率。結果表明,各組較空白組胃腸推進均有提高,其中石油醚組、乙醚組和乙酸乙酯組給藥后小鼠促胃腸動力有不同程度的提升,但不具有顯著性差異;正丁醇組給藥小鼠促胃腸動力與空白組相比具有差異(*P <0.05),水提醇沉組小腸推進率也顯著升高**P<0.01),表明水提醇沉處理方式促胃腸動力效果最接近與達立通顆粒給藥。

3.3 化學計量學分析

3.3.1 PCA分析

PCA是在無監督模式下進行的多元統計分析,其貢獻率是指主成分的方差在被研究的變量總方差中所占的比例。故主成分的貢獻率越高,其所包含樣本的代表性就越高。本研究利用MetaboAnalyst 5.0網站(https://www.metaboanalyst.ca/faces/home.xhtml)分析達立通顆粒不同溶劑提取部位的原型成分差異。結果表明,前三個主成分的累積貢獻率高達80%(PC1+PC2+PC3=81.70 %),因此這三個主成分可代替 5 個不同溶劑提取達立通顆粒的大部分信息,可以解釋108個峰的統計學意義。

按照各成分響應強度柱狀堆疊圖,結合各成分的PCA載荷量篩選對達立通顆粒的質量影響較大的成分。結果表明,達立通顆粒中黃酮類成分和生物堿類成分含量較高且載荷量較大,可作為達立通顆粒的主要成分。包括:桔皮素、川陳皮素、5-羥基-3,6,7-8,3'-4'-六甲氧基黃酮、甜橙黃酮、別隱品堿、延胡索堿、巴馬汀、延胡索乙素、原阿片堿、元胡寧、去甲基川陳皮素、去氫海罌粟堿、檸檬苦素、香葉木苷、四氫非洲防己堿、橙皮苷、野漆樹苷、藥根堿、蕓香柚皮苷、雞矢藤苷酸、高圣草素、金絲桃苷、紫堇鱗莖堿、環氧香檸檬素、車葉草苷酸、橙皮素、去氫木香內酯、香風草苷、5-羥基-3-7-8-3'-4'-五甲氧基黃酮、黃連堿、新圣草苷、柚皮苷、香葉木素-7-O-葡萄糖苷、木香烴內酯、蘆丁、橙皮素-7-O-葡萄糖苷、圣草次苷、檳榔堿和四氫小檗堿共計39個成分。

3.3.2 GRA分析

GRA也屬于一種基于原始數據采用均值變化法進行無量綱處理的多因素統計分析方法。本研究將小鼠藥效指標小腸推進率作為母序列,5 個不同溶劑提取達立通顆粒的108個化合物的峰面積作為子序列,計算關聯度(r)。r 越大,表明該成分與胃腸推進的關聯越大。本研究根據r≥0.75進行篩選,共篩選出43個與胃腸推進相關性較大的化合物,包括:川陳皮素、柚皮素、橙皮素、槲皮素、木香烴內酯、延胡索堿、桔皮素、延胡索乙素、檸檬苦素、去甲基川陳皮素、紫堇鱗莖堿和橙皮苷等黃酮和生物堿類化合物。雖然GRA可以非??焖俚暮Y選出跟目標藥效相關的有效成分。但是也存在一些缺點,計算出的r均為正數,其數值的大小只能反映化合物與藥效相關性大小,并不能反映呈負相關的那部分化學物,所以并不能單純的使用GRA一種方法來評價單味藥或復方中全部化合物對藥效指標的綜合貢獻。

3.3.3 OPLS-DA分析

OPLS-DA是基于PLS,把連續的變量正交(orthogonal)投射到latent structure,從而把變量分成了可以預測的和無關的兩種,也屬于多因素統計分析方法之一。不同溶劑提取達立通顆粒 OPLS-DA、VIP值排序圖、載荷散點圖和置換檢驗拼合圖。由此可知OPLS-DA模型將不同溶劑提取的樣本區分開來,且擬合模型預測成分的累計統計量R2X=0.921、模型解釋率參數R2Y=0.998、預測能力參數Q2=0.980,均高于0.5,表示 OPLS-DA模型對達立通顆粒藥效物質的分析預測能力較好。此外本研究還進行OPLS-DA模型驗證置換檢驗n=200,發現 R2=0.806、Q2=-1.16,右側的R2和Q2均高于左側,且Q2與Y軸交于負半軸,說明該模型可靠,不存在過擬合現象。

計算化學成分與藥效指標的VIP值,根據VIP值>1 進行篩選,共篩選出25個與藥效指標小腸推進率相關性較強的成分,包括:桔皮素、5-羥基-3,6,7-8,3'-4'-六甲氧基黃酮、延胡索乙素、別隱品堿、巴馬汀、去甲基川陳皮素、川陳皮素、橙皮苷、木香烴內酯、延胡索堿、檸檬苦素和紫堇鱗莖堿等,主要為黃酮和生物堿類的化合物。

3.3.4 統計分析總結

根據PCA、GRA 和 OPLS-DA 統計分析結果,篩選出10個化合物可能是達立通顆粒調節胃腸動力的主要活性成分,包括:桔皮素、延胡索乙素、去甲基川陳皮素、川陳皮素、延胡索堿、橙皮苷、金絲桃苷、紫堇鱗莖堿、檸檬苦素和四氫小檗堿。

3.4 基于斑馬魚蠕動模型的達立通顆粒中潛在促胃腸動力成分的效應驗證

在前期篩選出的10種化學成分中,紫堇鱗莖堿無法購買到相應的對照品,我們僅僅測試了其余9種成分對斑馬魚腸蠕動的影響。

我們首先測試了不同濃度的上述成分對斑馬魚死亡率的影響。結果表明,桔皮素、延胡索乙素、去甲基川陳皮素、川陳皮素、延胡索堿、橙皮苷、金絲桃苷、檸檬苦素和四氫小檗堿的最大耐受劑量分別為20μg/mL、37.5μg/mL、10μg/mL、12.5μg/mL、37.5μg/mL、200μg/mL、300μg/mL、200μg/m、75μg/mL。

達立通顆粒中潛在促胃腸動力成分的效應驗證結果表明,與對照組比較,模型組斑馬魚腸道內容物熒光強度明顯增強;除延胡索乙素外,其余達立通顆粒各給藥組斑馬魚腸道內容物熒光強度與模型組比較明顯降低。經計算各組斑馬魚的胃腸道蠕動促進率,發現桔皮素、延胡索乙素、去甲基川陳皮素、川陳皮素、延胡索堿、橙皮苷、金絲桃苷、檸檬苦素和四氫小檗堿的胃腸蠕動促進率分別為90.90%(p< 0.01)、6.48%(p>0.05)、54.55%(p< 0.01)、88.55%(p< 0.01)、45.92%(p<0.05)、65.07%(p<0.01)、50.65%(p< 0.01)、36.17%(p<0.05) 51.86%(p<0.01)。其中延胡索乙素未見明顯的促胃腸道蠕動能力,其余各成分的促胃腸道蠕動能力依次為桔皮素>川陳皮素>橙皮苷>去甲基川陳皮素≈四氫小檗堿≈金絲桃苷>延胡索堿>四氫小檗堿。

4、結論與討論

采用高通量測定技術分析和鑒定達立通顆粒中108個小分子化合物,采用多模式譜效關聯分析篩選出達立通顆粒調節胃腸動力的10個主要成分:桔皮素、延胡索乙素、去甲基川陳皮素、川陳皮素、延胡索堿、橙皮苷、紫堇鱗莖堿、金絲桃苷、檸檬苦素和四氫小檗堿。斑馬魚模型研究發現桔皮素、川陳皮素、橙皮苷等具有顯著的促進斑馬魚胃腸道蠕動效果,提示為達立通顆粒主要藥效成分。

考慮到中藥復方多成分、多靶點的特點,采用網絡藥理學對達立通顆粒中的潛在活性成分進行了研究。PPI網絡、KEGG通路富集結果為其后續藥理機制研究提供了新的思路。另外,篩選出包括川陳皮素、甜橙黃酮、金絲桃苷、桔皮素、檸檬苦素、橙皮苷、紫堇鱗莖堿、延胡索乙素、去甲基川陳皮素、四氫小檗堿、藥根堿、小檗堿、芹菜素和環氧橙皮油內酯等化合物作為達立通顆粒治療FD的關鍵成分。值得注意的是,針對目前文獻中鮮有報道達立通顆粒的藥效物質基礎及潛在促胃腸動力成分,還需要相關藥理實驗結果進一步驗證。

“譜-效”關聯分析可快速發現中藥藥效學物質基礎。多種化學計量學方法聯用在利用譜效關系篩選中藥有效活性成分方面起到了至關重要的作用。本研究通過三種統計分析方法聯用,以FD經典臨床癥狀胃腸推進障礙為藥效指標,建立達立通顆粒與FD之間的譜效關聯,篩選了不同溶劑提取的達立通顆粒治療FD促進胃腸運動的關鍵活性成分。根據各成分的載荷量、關聯度和VIP值,篩選出以下10個成分,包括:桔皮素、延胡索乙素、去甲基川陳皮素、川陳皮素、延胡索堿、橙皮苷、金絲桃苷、紫堇鱗莖堿、檸檬苦素和四氫小檗堿,作為達立通顆粒治療FD的潛在促胃腸動力成分。進一步在斑馬魚腸蠕動模型中確證了其中8種成分具有較好的促胃腸道蠕動能力。

 

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